圣保羅大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的 COVID-19 主要是由肺部小血管受損引起的，這是 SARS-CoV-2 感染的結(jié)果。巴西的一項(xiàng)研究在《應(yīng)用生理學(xué)雜志》（Journal of Applied Physiology）上發(fā)表文章稱(chēng)，肺部小血管中血凝塊的形成（血栓形成）是重癥COVID-19 的早期結(jié)果，通常發(fā)生在氣囊廣泛受損導(dǎo)致呼吸困難之前。

對(duì)九名死于嚴(yán)重 COVID-19 的人進(jìn)行的尸檢顯示，肺血管結(jié)構(gòu)和血栓形成的變化模式截然不同。文章首次描述了由感染引起的內(nèi)皮損傷和相關(guān)血栓現(xiàn)象的亞細(xì)胞方面。文章指出，急性炎癥對(duì)肺部微血管循環(huán)的影響是導(dǎo)致嚴(yán)重 COVID-19 的關(guān)鍵因素，這有助于加深對(duì)該疾病病理生理學(xué)的理解和新型治療策略的開(kāi)發(fā)。

"這項(xiàng)研究最終證明了我們從疫情一開(kāi)始就指出的一點(diǎn)--嚴(yán)重的 COVID-19 是一種血栓性疾病。SARS-CoV-2病毒對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（即血管的細(xì)胞層）有吸附作用。當(dāng)它侵入內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，首先會(huì)影響微血管循環(huán)。"文章第一作者、圣保羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院（FM-USP）教授、肺病學(xué)家埃爾納拉-內(nèi)格里（Elnara Negri）說(shuō)："問(wèn)題始于肺部的毛細(xì)血管（環(huán)繞肺泡的微小血管），然后是可到達(dá)任何其他器官的較大血管的凝血。"她是世界上最早得出嚴(yán)重COVID-19是一種血栓性疾病這一結(jié)論的研究人員之一。

南太平洋大學(xué)的研究人員分析了九名死于 COVID-19 的患者的肺組織。資料來(lái)源：Elia Caldini

在這項(xiàng)由 FAPESP 資助的研究中，研究人員使用透射和掃描電子顯微鏡觀察了病毒對(duì) COVID-19 重癥患者肺內(nèi)皮細(xì)胞的影響，這些患者死于 FM-USP 運(yùn)營(yíng)的綜合醫(yī)院--Clínicas 醫(yī)院。

通過(guò)微創(chuàng)尸檢獲得的九份樣本都顯示出血栓性微血管病的高發(fā)病率--小動(dòng)脈和毛細(xì)血管中的微小血凝塊可導(dǎo)致器官損傷和缺血性組織損傷。這些樣本來(lái)自2020年3月至5月期間住院的患者，他們需要插管和重癥監(jiān)護(hù)，并因難治性低氧血癥和急性呼吸衰竭而死亡。

值得注意的是，這項(xiàng)研究中的所有患者都沒(méi)有接受抗凝血?jiǎng)┲委煟驗(yàn)檫@不是當(dāng)時(shí) COVID-19 治療方案的一部分。在此期間，也沒(méi)有任何 COVID-19 疫苗可用。

內(nèi)皮糖萼脫落

內(nèi)格里解釋說(shuō)，內(nèi)皮本身有一層凝膠狀的糖蛋白層，稱(chēng)為糖萼，它是調(diào)節(jié)大分子和血細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮表面的屏障。這層屏障通過(guò)抑制血小板與內(nèi)皮的相互作用來(lái)防止血管凝血。

圣保羅聯(lián)邦大學(xué)的海倫娜-納德以前進(jìn)行的研究表明，SARS-CoV-2主要通過(guò)與受體ACE-2（呼吸系統(tǒng)上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等各類(lèi)細(xì)胞表面的一種蛋白質(zhì)）結(jié)合侵入細(xì)胞，但在此之前，它會(huì)與硫酸肝素（一種多糖）結(jié)合，硫酸肝素是內(nèi)皮細(xì)胞糖萼的一種主要成分。"當(dāng)它侵入內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，會(huì)引發(fā)糖萼的脫落和破壞，導(dǎo)致組織暴露和血管內(nèi)凝血。這一過(guò)程始于微循環(huán)，"Negri 解釋說(shuō)。

由于病毒最初作用于肺部微循環(huán)，因此在大流行期間為調(diào)查嚴(yán)重COVID-19患者大血管中是否存在血凝塊而進(jìn)行的對(duì)比檢查未能在任何早期階段發(fā)現(xiàn)這一問(wèn)題。然而，內(nèi)皮功能障礙是COVID-19的一個(gè)關(guān)鍵現(xiàn)象，因?yàn)樗c該病特有的炎癥反應(yīng)的激活直接相關(guān)。她說(shuō)："病毒的大規(guī)模入侵和對(duì)內(nèi)皮的破壞會(huì)破壞內(nèi)皮屏障，損害循環(huán)免疫細(xì)胞的招募，激活與血栓形成和炎癥相關(guān)的通路。"

研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷往往先于呼吸窘迫病例中的兩個(gè)常見(jiàn)過(guò)程：肺泡-毛細(xì)血管膜滲漏和肺泡內(nèi)纖維蛋白積聚（與血液凝固和傷口愈合有關(guān)）。

由 Thais Mauad 領(lǐng)導(dǎo)的同一研究小組在 FM-USP 進(jìn)行的一項(xiàng)包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)（分析所有RNA轉(zhuǎn)錄本，包括編碼和非編碼）在內(nèi)的研究表明，在肺泡受損患者的肺部發(fā)生炎癥之前，一些與凝血和血小板激活相關(guān)的通路已經(jīng)被激活。

分析還證實(shí)，凝血并不是由凝血因子激活引發(fā)的典型過(guò)程。Negri說(shuō)："在COVID-19中，凝血是由于內(nèi)皮損傷，并因NETosis[一種通過(guò)形成中性粒細(xì)胞胞外捕獲物或NET而導(dǎo)致程序性細(xì)胞死亡的免疫機(jī)制]、紅細(xì)胞畸形和血小板活化而加劇，所有這些都使血液變得更粘稠，并導(dǎo)致許多并發(fā)癥。"

她補(bǔ)充說(shuō)，當(dāng)血液粘稠、血栓形成率高時(shí)，患者必須保持水分充足，而其他原因?qū)е碌募毙院粑狡染C合征的彌漫性肺泡損傷則需要減少水分補(bǔ)充。此外，抗凝的時(shí)機(jī)和嚴(yán)格控制也是至關(guān)重要的。

瑪麗莎-多爾尼科夫（Marisa Dolhnikoff）和埃利亞-卡爾迪尼（Elia Caldini）等同一組研究人員進(jìn)行的另一項(xiàng)研究顯示，重癥 COVID-19 患者的肺損傷與 NETosis 的程度有關(guān)：尸檢獲得的肺組織中 NET 的水平越高，肺損傷越嚴(yán)重。

內(nèi)格里說(shuō)，在大流行病早期，她就開(kāi)始懷疑 COVID-19 與血栓形成之間存在聯(lián)系，當(dāng)時(shí)她注意到了一個(gè)現(xiàn)象，回想起大約 30 年前，她在使用體外循環(huán)和氣泡氧合器（因會(huì)造成內(nèi)皮損傷而不再使用）進(jìn)行開(kāi)胸手術(shù)后，病人出現(xiàn)微血管凝血的經(jīng)歷。

"這是 30 年前廣泛使用的一種技術(shù)，但它造成的肺損傷與 COVID-19 中看到的非常相似。所以我早就見(jiàn)過(guò)。除了肺損傷外，另一個(gè)相似之處是出現(xiàn)外周血栓現(xiàn)象，例如紅腳趾，"她說(shuō)。

當(dāng)嚴(yán)重的 COVID-19 發(fā)病時(shí)，血氧水平的下降會(huì)繼發(fā)于肺部毛細(xì)血管血栓形成。起初，肺部沒(méi)有積液，沒(méi)有'飽和'，也沒(méi)有失去順應(yīng)性或彈性。這意味著早期重癥 COVID-19 患者的肺部不會(huì)像急性呼吸窘迫綜合征 [ARDS] 患者那樣像海綿一樣充滿液體。相反，與嚴(yán)重 COVID-19 相關(guān)的呼吸衰竭涉及肺脫水。肺泡充滿空氣，但由于毛細(xì)血管凝結(jié)，氧氣無(wú)法進(jìn)入血液。這就導(dǎo)致了我們所說(shuō)的'快樂(lè)缺氧'，患者不會(huì)感到呼吸急促，也不會(huì)意識(shí)到自己的血氧飽和度已經(jīng)低到危險(xiǎn)的程度。

在觀察一名重癥 COVID-19 患者的插管過(guò)程時(shí)，Negri 意識(shí)到對(duì)這類(lèi)病例的治療應(yīng)該與大流行開(kāi)始時(shí)完全不同。她說(shuō)："治療重癥 COVID-19 患者的秘訣是保持患者體內(nèi)水分充足，并按正確的劑量使用抗凝劑，即在醫(yī)院環(huán)境中氧飽和度開(kāi)始下降（即血液中氧含量低）時(shí)所需的劑量。之后，必須每天根據(jù)血液檢查結(jié)果計(jì)算抗凝劑的治療劑量，而且必須始終在醫(yī)院環(huán)境中進(jìn)行，以避免任何出血風(fēng)險(xiǎn)。出院后平均四到六周內(nèi)都需要進(jìn)行預(yù)防，因?yàn)閮?nèi)皮再生需要這么長(zhǎng)的時(shí)間"。

她解釋說(shuō)，之所以需要這種水合和抗凝方案，是因?yàn)榕c其他類(lèi)型的 ARDS（肺部氧氣主要因肺泡炎癥而無(wú)法進(jìn)入血液）不同，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷是早期重癥 COVID-19 的主要障礙。

"在大流行之初，沒(méi)有人知道 COVID-19 和其他類(lèi)型 ARDS 之間的這種區(qū)別。事實(shí)上，這就是許多意大利病人死在重癥監(jiān)護(hù)室的原因。"她回憶說(shuō)："當(dāng)時(shí)使用的治療方案是不同的。"

2020 年，在這項(xiàng)研究在《應(yīng)用生理學(xué)雜志》上發(fā)表之前，Negri 和她的研究小組已經(jīng)觀察到，使用抗凝劑肝素可以改善危重病人的血氧飽和度。2021 年，他們與多個(gè)國(guó)家的同事合作開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，成功證明肝素治療可降低 COVID-19 重癥患者的死亡率。研究結(jié)果發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》上。

Negri說(shuō)："這項(xiàng)研究表明，當(dāng)需要補(bǔ)充氧氣但尚未接受重癥監(jiān)護(hù)的患者開(kāi)始接受抗凝治療時(shí)，COVID-19的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了78%，從而幫助全球改變了COVID-19治療指南。"

她解釋說(shuō)，對(duì)于嚴(yán)重的COVID-19，應(yīng)立即使用抗凝血?jiǎng)┠孓D(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙。她說(shuō)："必須盡快阻止血液凝固，以避免出現(xiàn)急性呼吸窘迫和疾病的其他后果，例如現(xiàn)在被稱(chēng)為L(zhǎng)ong-COVID的問(wèn)題。"

英國(guó)研究機(jī)構(gòu)的研究人員最近在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上發(fā)表了一篇文章，報(bào)告了一項(xiàng)研究，其中發(fā)現(xiàn)的唯一Long-COVID 預(yù)后標(biāo)志物是纖維蛋白原和 D-二聚體，它們都是與凝血有關(guān)的蛋白質(zhì)，這進(jìn)一步證實(shí)了該疾病的血栓性。

"這項(xiàng)研究表明，Long-COVID 是血栓治療不當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。微循環(huán)問(wèn)題會(huì)在多個(gè)器官中持續(xù)存在，包括大腦、心臟和肌肉，就像病人有小的心臟病發(fā)作一樣，"Negri 說(shuō)。

編譯來(lái)源：ScitechDaily